Первичная меланома желудочно-кишечного тракта
(обзор литературы)

Титов К.С.,  Долгопятов И.А., Аскерова З.М., Атрощенко А.О.

(директор ГБУЗ МКНЦ ДЗМ - член-корр. РАН, профессор, д.м.н. И.Е. Хатьков)

ГБУЗ «Московский клинический научный центр Департамента здравоохранения г. Москвы»

Адрес для переписки: Титов  Константин Сергеевич, ГБУЗ «Московский  клинический научный центр  Департамента здравоохранения г. Москвы», Шоссе Энтузиастов 86, Москва, 111123, тел. (903) 171-04-74 е-mail:  ks-titov@mail.ru

Резюме

Первичная  меланома желудочно-кишечного тракта является очень редким онкологическим заболеванием. В связи с этим алгоритмы диагностики и лечения для данных опухолей до сих пор не разработаны.  Поздняя  диагностика  и  агрессивность первичной меланомы желудочно-кишечного тракта часто приводит к ее раннему мультиорганному  метастазированию, что значительно ухудшает прогноз у данной категории пациентов. В статье проводится анализ современной  литературы  посвященный  эпидемиологии, современной диагностике, выбору объема хирургического вмешательства в лечении первичной меланомы желудочно-кишечного тракта, а также оцениваются варианты и эффективность  лекарственной терапии при ее диссеминированных  формах.

Ключевые слова: первичная меланома, хирургическое лечение меланомы, противоопухолевая терапия при меланоме.

Введение.

Первичная меланома желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является очень редким заболеванием, на его долю приходится примерно 1% от числа всех диагностируемых в  мире  случаев меланом слизистых оболочек и чаще всего рассматривается, как  метастаз без выявленного первичного очага, вероятнее всего регрессировавшей меланомы кожи [1,2]. По оценкам Американского ракового общества, ежегодно в  США регистрируют около 659 случаев первичных меланом желудочно-кишечного тракта, что составляет 0,47 случаев на 1.000.000 человек [3].

Первичная меланома в 90% случаев локализуется на коже. Согласно данным статистики около 4% пациентов с меланомой кожи будут иметь клиническую картину метастатического поражения желудочно-кишечного тракта, у 60% пациентов поражение ЖКТ обнаруживается при аутопсии. Наиболее часто в 70% случаев  меланомой поражается тонкая кишка (в том числе двенадцатиперстная кишка), печень в 68%, толстая кишка 22%, в 20% желудка, прямая кишка в 5%, пищевод  в 4% и анальный канал в 1% [3]. Столь большая частота метастатического поражения тонкой кишки связана с ее богатым кровоснабжением и лимфооттоком. При анализе биопсийного материала лишь в 5-15% случаях меланомы желудочно-кишечного тракта  являются  первичными, что также указывает на ее  редкость [4].

Наиболее  часто  меланомой  ЖКТ  заболевают  представители  европейской расы, среди которых заболеваемость составляет 95%. Пик заболеваемости первичной меланомой ЖКТ приходится на 75 лет [5]. Меланома может образовываться  на слизистой оболочке любого отдела желудочно-кишечного тракта. По распространенности истинные первичные меланомы ЖКТ располагаются следующим образом:  анальный  канал (31,4%),  прямая кишка (22,2%), ротоглотка (32,8%), пищевод (5,9%), желудок (2,7%), тонкая кишка (2,3%) и ободочная кишка (0,9%) [5]. Наиболее часто меланома ЖКТ метастазирует в легкие (54%), печень (35%) и кости (25%) [6].

Факторы риска развития меланомы ЖКТ на сегодняшний день остаются не  известными.  При любом обнаружении меланомы в ЖКТ пациент должен быть тщательно обследован  с целью выявления возможного иного первичного очага, чаще на кожных покровах. На данный момент не существует алгоритмов диагностики и лечения первичных меланом желудочно-кишечного тракта. TNM классификация и стадийность для данной редкой опухоли также не разработаны, в связи с чем все меланомы слизистых оболочек  классифицирует по аналогии с меланомой кожи. При первичных меланомах ЖКТ 5-ти летняя выживаемость составляет  25% и медиана выживаемость 17 месяцев [7, 5].

Первичная  меланома  ротовой  полости.

Первичная меланома ротовой полости (ПМРТ) – редкое новообразование, обладающее агрессивным ростом и развивающееся из злокачественно перерожденных меланоцитов слизистой оболочки полости рта. Всемирная организация здравоохранения определяет данное заболевание как злокачественный неоплазм меланоцитов или их предшественников. Меланома образуется из-за пролиферации атипичных меланоцитов в месте соприкосновения эпителия и соединительной ткани. Заболевание также сопровождается восходящей миграцией клеток в слои эпителия и внедрением подлежащей соединительной ткани [8]. Имеются данные, что плотность меланоцитов увеличивается с возрастом, и данное увеличение значительно выше у мужчин [9]. Меланомы ротовой полости чаще всего возникают первично, однако у трети пациентов они появляются на фоне меланоцитарного поражения. Пораженным может быть любой участок ротовой полости, но наиболее распространенные места это верхние десна и твердое небо.  Другие места включают десны нижней челюсти, слизистые оболочки щек и губ и крайне редко дно ротовой полости, язык, миндалины, язычок и околоушную железу [10]. Распространенность первичной меланомы ротовой полости 2 на 1000000 человек [11]. Доля от всех первичных меланом составляет 7,5 % [11]. Меланоз этой локализации является частой находкой у лиц с темной пигментацией из европейских рас, негров, индусов  и  азиатов [12].

Первоначально опухоль, как правило, бессимптомная, представлена плоскими, желтыми пятнами, или слегка выступающим и малопигментированным поражением. В дальнейшем, появляются такие симптомы, как отек, изъязвление, кровотечение,  боль и подвижность зубов и, как правило, симптомы имеют тенденцию к прогрессированию [13].

Увеличенная толщина опухоли повышает риск региональных и отдаленных метастазов, опухоли более 4 мм имеют высокий метастатический потенциал [14]. У 25% пациентов с первичной меланомой ротовой полости наблюдается поражение регионарных лимфатических узлов [15].

Течение заболевания и его прогноз отягчает еще более тот факт, что больные обычно очень поздно попадают в компетентные руки онколога, после того как уже были проведены неудачные и травматичные манипуляции, приводящие к ускорению роста опухоли и к ее распространению [12]. Первичная  меланома  ротоглотки: 5-ти летняя выживаемость 12,3-16,6% [14], средняя выживаемость 2 года.

Первичная меланома пищевода.

Слизистые меланомы пищевода является редкими опухолями. В общей сложности в мировой литературе к 2011 году зафиксировано 337 случаев. Первичная меланома составляет только 0,1-0,2% всех злокачественных опухолей пищевода [16].  Опухоль чаще отмечается у жителей Японии [17].  В исследовании Ohashi и  соавтров [18] нашли меланоциты в 7,7% здоровых пищеводов среди японского населения. Они обнаружили, что меланоциты в основном расположены в нижней части пищевода, и что их число увеличивается в зонах гиперпластического эпителия и хронического эзофагита. Меланомы пищевода в большинстве случаев расположены в средней и нижней третях пищевода и только в 10% случаев расположены в верхней трети [19]. В 25% случаев опухоли не имеют окраски [20].

Пик заболеваемости приходит в возрасте 60-70 лет, соотношение заболевших мужчин и женщин равно примерно 2:1 [19].

В момент первоначального диагноза метастазы (которые удается обнаружить) присутствуют у 30% - 40% больных. Частота появления метастазов в региональных лимфатических узлах достигает 40% - 80%; чаще других поражаются параэзофагеальные и чревные лимфатические узлы, а также лимфатические узлы средостения. Гематогенное метастазирование происходит, в основном, в печень, легкие и головной мозг.

Из-за редкости заболевания до сих пор не установлены стандартные подходы к лечению. В качестве приемлемых вариантов считаются хирургическая резекция и сочетание различных видов адъювантной терапии, однако выбор метода лечения должен быть подобран индивидуально для каждого пациента. В связи с тенденцией опухоли распространяться в продольном направлении вдоль подслизистой, некоторые специалисты полагают, что для полного иссечения опухоли резекцию следует проводить с более широкими хирургическими краями. Медианное значение общей выживаемости при первичной злокачественной меланоме желудочно-кишечного тракта по статистике составляет 17 месяцев, а среднее время выживания после хирургической резекции первичной меланомы пищевода – от 9 до 14.2 месяцев [21]. Первичная меланому пищевода может проявляться дисфагией, которая приводит к белковому голоданию, гиповолемии. В дальнейшем присоединяются общая симптоматика в виде слабости, быстрой утомляемости, похудания, головокружения. Появление болевого синдрома за грудиной, редко кровавую рвоту и мелену. Первичная меланома пищевода:  5-ти летняя выживаемость 14%, средняя выживаемость 1 год [5].

Первичная  меланома  желудка.

Первичная меланома желудка чрезвычайно редкая опухоль, с менее чем 20 случаями, зарегистрированных в литературе. Поскольку наличие меланоцитов в желудке не было обнаружено происхождение опухолей данной локализации остается неясным. Симптомы, описанные в литературе неспецифические и включают боль в животе, потерю веса, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и анемию [22]. Первичная  меланома  желудка: средняя выживаемость 5 месяцев, 5-ти летняя выживаемость не наблюдалась [5].

Первичная  меланома тонкой кишки.

Первичные меланомы тонкой кишки являются очень редкими, но это является наиболее распространенным расположением метастатической меланомы желудочно-кишечного тракта.  Наличие меланоцитов в  тонком кишечнике не было продемонстрировано, и происхождение первичной меланомы тонкой кишки остается неизвестным. Одно из возможных объяснений, что первичная меланома тонкой кишки имеет происхождение из меланобластов которые мигрируют к дистальному отделу подвздошной кишки через ductus omphalomesenteric [23].

Некоторые авторы ставят под сомнение существование первичной меланомы тонкой кишки, предполагая, что все меланомы в тонком кишечнике являются  метастазами из неизвестной или регрессирующей первичной кожной меланомы [24].

 В обзоре 18 случаев, наиболее частым расположением опухоли была подвздошная кишка (83%), средний возраст на момент постановки диагноза составлял 54 года, 75% из них имели метастазы в лимфатические узлы брыжейки [25]. Симптомы не специфичны и включают в себя тошноту и рвоту, анорексию, боли в животе, потерю веса, желудочно-кишечные кровотечения с вторичной анемией, инвагинации с кишечной непроходимостью [5]. Первичная меланома тонкой кишки более агрессивное заболевание с плохим прогнозом по сравнению с кожной формой меланомы. Возможные причины обусловлены поздней диагностикой и быстротой роста опухоли в условиях богатой сосудистой и лимфатической сети  слизистой оболочки кишечника [4].  Первичная меланома тонкой кишки: 5ти летняя выживаемость 10% [4], средняя выживаемость 16 месяцев [5].

Первичная меланома ободочной кишки.

Первичная меланома ободочной кишки является исключительно редкой опухолью. До настоящего момента зарегистрировано 12 случаев [26]. Средний возраст пациентов 60 лет, без гендерных различий. В большинстве зарегистрированных случаев опухоли были расположены в слепой кишке и восходящей ободочной кишке 65% [26]. Наиболее частыми симптомами являются кишечное кровотечение (50%),  боли в животе (20%), обструкция (20%) и потеря веса (16%) [4]. Первичная меланома ободочной кишки: 5-ти летняя выживаемость 33%, средняя выживаемость 27,5 месяцев [4].

Первичная меланома прямой кишки и анального канала.

Является самой распространенной среди первичных меланом желудочно-кишечного тракта, и занимает третье место по встречаемости после меланомы кожи и глаза. Составляет 16,5%  от  всех меланом слизистых [11].

Наличие меланоцитов в прямой кишке и анальном канале было доказано  [27]. Чаще всего заболевание возникает у пациентов возраста 65-70 лет, с преобладанием у женщин. За последнее время отмечен рост заболеваемости в 1,5 раза (также как и у кожной меланомы) [28].

Поражаться может прямая кишка и анальный канал или одновременное поражение, но большинство опухолей находится в 6 см от анального  отверстия [29].

Самыми распространенными симптомами аноректальной меланомы являются ректальные кровотечения, боль или дискомфорт, пролапс опухолевых масс через  задний проход. Опухоль, как правило, полипоидной формы безпигментная, реже - с пигментацией [30].

Учитывая наиболее распространенную форму в виде полипа а также отсутствие пигментации в 30 % случаев, должен быть проведен дифференциальный диагноз с  геморроем, т.к. несвоевременная постановка диагноза или же ошибочный диагноз сильно снижают выживаемость пациентов. Первичная меланома аноректальной зоны: 5-ти летняя выживаемость 20%, средняя выживаемость 20 месяцев [31]. Однако при постановке ошибочного диагноза – геморрой и проведения соответствующего лечения наблюдаются следующие показатели: годовая выживаемость 29%, средняя выживаемость 6 месяцев [29].

Инструментальная диагностика первичных меланом
желудочно-кишечного тракта.

Инструментальные методы диагностики имеют большое значение для своевременной постановки диагноза.

Эндоскопия с увеличением часто является методом выбора для диагностики меланомы желудочно-кишечного тракта. Черные, или с неизмененным цветом изменения слизистой (1-5 мм в диаметре) с "яблочной" формой чаще всего указывают на наличие меланомы. В настоящее время применение эндоскопического ультразвукового исследования (УЗИ) имеет важную  роль  в оценке объема поражения, а в сочетании с возможностью взятия биопсии во время исследования является крайне ценным методом исследования.

Капсульная эндоскопия является в настоящее время стандартом и один из самых чувствительных методов исследования для обнаружения небольшого участка поражения тонкой кишки.

Prakoso E. провел  исследование 21 пациента, которым диагностировали меланому и выполнили позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), и капсульную эндоскопию. Исходя из данных исследования можно сделать вывод, что ПЭТ и капсульная эндоскопия может выявить и подтвердить мельчайшие поражения кишечника у пациентов с метастатической меланомой, а также установить наличие первичной меланомы [32].

Компьютерная томография является наиболее часто используемым методом визуализации для постановки диагноза метастатической меланомы, однако с точки зрения обнаружения первичной меланомы ЖКТ обладает невысокой информативностью.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является хорошим методом для выявления метастазов мозга и костей. Для аноректальной области МРТ и эндоректальное УЗИ  являются хорошим методом обследования, как для первичной опухоли так и для выявления метастатического поражения   

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) является передовым диагностическим методом визуализации. Эта методика использует повышенный метаболизм глюкозы в злокачественных жизнеспособных клетках. Фтордезоксиглюкоза (ФДГ) является одним из наиболее часто используемых радиоизотопов. ФДГ транспортируется в опухолевые клетки также как молекула глюкозы. Существует разница в виде увеличения метаболизма злокачественных клеток по сравнению с нормальными, исходя из чего увеличивается метаболизм глюкозы в клетках, что визуализируется благодаря данной методике. Преимущества ПЭТ для меланомы включают обнаружение самой опухоли, регионарных и отдаленных метастазов. Наличие или отсутствие региональных метастазов в лимфоузлах является важным прогностическим фактором для пациентов с меланомой. Чувствительность ФДГ ПЭТ варьируется от 8% до 100%. Чувствительность составляет 23%, 83% и 100% для лимфатического узла менее 5 мм, 6 – 10 мм и больше 10 мм в диаметре, соответственно. Поэтому ФДГ ПЭТ не может быть исследованием выбора для оценки регионарных метастазов. Однако, учитывая возможность точной идентификации местоположения и количества метастатических поражений, может иметь важное значение для хирургического планирования.  В нескольких исследованиях, было показано, что ФДГ ПЭТ, было более точным, чем обычные методы, такие как УЗИ, КТ, и МРТ. ФДГ ПЭТ наиболее часто используется для подтверждения предполагаемых или известных отдаленных метастазов. Чувствительность варьируется от  79%  до  92% и специфичностью от 86% до 90%. В нескольких докладах было показано, что после проведения ФДГ ПЭТ, у 17 - 48% пациентов были изменен их план лечения.

Таким образом, остаётся актуальным дальнейшее углубленное изучение особенностей диагностики, а также клинического течения прогноза и чувствительности к отдельным видам системного лечения.

Хирургическое лечение первичных меланом ЖКТ.

Для первичной меланомы ротовой полости применяется местное иссечение тканей  с  регионарной лимфодиссекцией.

Радикальная операция при хирургическом лечении злокачественной меланомы полости рта оказывается очень часто непостижимой, ввиду особенностей анатомического террена и топографии рта.

Находясь в безвыходном положении, терапевт вынужден прибегает к лучевой паллиативной терапии,  системной химиотерапии и киммуностимуляции с очень небольшой эффективностью этих лечебных методов. Надежда на успех кроется преимущественно в своевременном, раннем обнаружении бластоматозных поражений и профилактическом лечении пренеоплазий ротовой полости [12].

Основным методом хирургического лечения первичной меланомы пищевода является радикальная операция с удалением регионарных лимфоузлов (R0). В связи с эволюцией эндоскопических технологий имеются альтернативные методы, такие как эндоскопическая резекция слизистой оболочки и местная абляция, однако данных по данным методикам недостаточно [4].

Учитывая крайне редко встречаемую в мировой литературе первичную меланому желудка на сегодняшний день недостаточно данных о применении определенной хирургической методики. Так же  сложно сказать о радикальности оперативного вмешательства (эндоскопическая мукозэктомия  или  открытое радикальное вмешательство в объеме резекции желудка или гастрэктомии (R0)). Главным ориентиром может служить стадия опухоли, а также возраст пациента и его сопутствующие  заболевания.

Операция  является методом выбора у пациентов с первичной  тонкой кишки. Сегментарная  резекция с адекватными свободными краями является процедурой выбора. Осложнения и смертность от этого типа операции являются очень низкими [5]. Для локализованной первичной меланомы ободочной  кишки, хирургическая операция является  основой  лечения.  Невозможно точно сказать, что является стандартом объема операции из-за ограниченности данных. Большинство  пациентов, у которых наблюдалась данная патология, была выполнена резекция толстой кишки по тем же правилам, как и при раке. Учитывая то, что первичная меланома ободочной кишки гораздо агрессивнее меланомы кожи, вопрос о перспективе  эндоскопических методик  дискутабелен.

Хирургическое лечение  до сих пор является основным методом лечения первичной аноректальной меланомы. Объем хирургического вмешательства (радикальная резекция, иссечение опухоли и лимфодиссекция) остается обсуждаемым среди хирургов-онкологов во всем мире. Раннее некоторые исследования предлагали всегда выполнять радикальную резекцию или брюшно-промежностную  экстирпацию, связывали их с более лучшими отдаленными результатами. К сожалению, другие исследования с аналогичной методикой сообщали о локальном рецидиве опухоли. Кроме того, профилактическая двусторонняя паховая лимфаденэктомия у пациентов с клинически не пораженными лимфатическими узлами не показали увеличение общей выживаемости у данной категории больных. Иссечение ранней первичной опухоли является альтернативным хирургическим лечением. Данный метод избегает необходимости формирования колостомы, приводит к меньшему числу осложнений, тем не менее, не имеет преимуществ по выживаемости  пациентов с аноректальной меланомой и предлагается в качестве метода выбора первого этапа  лечения [33].

Радикальная резекция прямой кишки может потребоваться у отдельных пациентов с большой первичной опухолью с вовлечением сфинктера, с  локальным рецидивом заболевания после иссечения, а также при метастазах в лимфатические узлы в том числе и паховой области.

Лекарственная  терапия диссеминированной первичной меланомы ЖКТ.

На данный  момент известно, что применение адъювантной химиотерапии для больных с первичной меланомой желудочно-кишечного тракта, а так же ее диссеминированных форм не эффективно. Однако улучшение понимания генетических изменений при первичных меланомах слизистых может улучшить применение  таргетной  терапии и тем самым снизить смертность.

Открытие KIT-активирующий мутации в слизистой меланомы дали надежду, что ингибиторы C-KIT, такие как иматиниб и сунитиниб,  могут быть эффективными  терапевтическими  агентами против этого агрессивного заболевания. Некоторые исследования сообщили ответ на KIT-ингибиторы у больных с меланомой слизистых и KIT аберрациями.  Hodi с соавторами [34] сообщили о полном ответе на лечение иматинибом в случае KIT-мутации при меланоме прямой кишки. Minor с соавторами [35] зарегистрировали один случай полной ремиссии в течение 15 месяцев,  и два частичных ответа (продолжительностью 1 и 7 месяцев) у пациентов с KIT-мутациями опухолей, пролеченных сунитинибом. Редкость первичной меланомы слизистых и тот факт, что KIT мутации присутствуют только у некоторых пациентов затрудняют проведение большого клинического исследования. Открытие различных генетических мутаций у различных подтипов меланомы, и также наличие различных мутаций в пределах одного и того же подтипа, приводит к новым  молекулярным классификациям меланом. Вместе с развитием таргетной терапии, это может обеспечить специфическое лечение для пациентов в соответствии с основными молекулярными изменениями, присутствующими в конкретной опухоли.

Заключение

Первичные меланомы желудочно-кишечного тракта вне зависимости от их локализации являются крайне редкими и агрессивными опухолями с высоким уровнем летальности и плохими показателями выживаемости. Оптимизация диагностических мероприятий и настороженность врачей любых профилей являются  неотъемлемой  частью  улучшения показателей. Так же следует учитывать перспективность изучения иммунологических и молекулярно-генетических особенностей данной меланомы и перспективность применения  иммуно- и  таргетной  терапии  в  комплексном лечении.

Список литературы

1.                  Elsayed AM, Albahra M, Nzeako UC, Sobin LH. Malignant melanomas in the small intestine: a study of 103 patients. Am J Gastroenterol 1996; 91(5):1001–1006.

2.                  Woollons A, Derrick EK, Price ML, Darley CR. Gastrointestinal malignant melanoma. Int J Dermatol 1997; 36(2): 129–131.

3.                  Michael C. Cheung & Eduardo A. Perez &Manuel A. Molina & Xiaoling Jin & Juan C. Gutierrez & Dido Franceschi & Alan S. Livingstone & Leonidas G. Koniaris Defining the Role of Surgery for Primary Gastrointestinal Tract Melanoma J Gastrointest Surg 2008; 12: 731–738.

4.                  Thawatchai Akaraviputh and Atthaphorn Trakarnsanga  Surgical management of malignant melanoma of gastrointestinal tract 2011; 15: 64-7.

5.                  Cheung MC, Perez EA, Molina MA, Jin X, GutierrezJC, Franceschi D, Livingstone AS, Koniaris LG. Defining the role of surgery for primary gastrointestinaltract melanoma. J Gastrointest Surg 2008; 12: 731-8.

6.                  DeMatos P, Tyler DS, Seigler HF. Malignant melanoma of the mucous membranes: a review of 119 cases. Ann Surg Oncol 1998; 5: 733-42.

7.                  Chang AE, Karnell LH, Menck HR. The National Cancer Data Base report on cutaneous and noncutaneous melanoma. Cancer 1998; 83: 1664–1678.

8.                  Lingen MW, Kalmar JR, Karrison T, Speight PM Oral Oncol. 2008 Jan; 44(1):10-22.

9.                  Yanagi K, Haneji N, Ishimaru N, Hamano H, Hayashi Y. Immunopathological analysis of mucosalmelanocyte distribution in the human lower lip of the elderly. Pathobiology 1996; 64:156-60

10.               Hicks MJ, Flaitz CM. Oral mucosal melanoma: epidemiology and pathobiology. Oral Oncol 2000; 36: 152-69.

11.               McLaughlin CC, Wu XC, Jemal A, Martin HJ, Roche LM, Chen VW. Incidence of noncutaneousmelanomas in the U.S. Cancer 2005; 103:1000-7.

12.              Takagi M, Ishikawa G, Mori W. Primary malignant melanoma of the oral cavity in japan. With Special Reference to Mucosal Melanosis. Cancer 1974; 34: 358–370.

13.              Devi P, Bhovi T, Jayaram RR, Walia C, Singh S. Malignant melanoma of the oral cavity showing satellitism. J Oral Sci 2011; 53: 239-44.

14.              Hicks MJ, Flaitz CM. Oral mucosal melanoma: epidemiology and pathobiology. Oral Oncol 2000; 36: 152-69.

15.              Patel SG, Prasad ML, Escrig M, Singh B, Shaha AR, Kraus DH, Boyle JO, Huvos AG, Busam K, Shah JP. Primary mucosal malignant melanoma of the head and neck. Head Neck 2002; 24: 247-57.

16.              Bisceglia M, Perri F, Tucci A, Tardio M, PannielloG, Vita G, Pasquinelli G. Primary malignant melanoma of the esophagus: a clinicopathologic study of a case with comprehensive literature review. Adv Anat Pathol 2011; 18: 235-52.

17.              Iwanuma Y, Tomita N, Amano T, Isayama F, Tsurumaru M, Hayashi T, Kajiyama Y. Current status of primary malignant melanoma of the esophagus: clinical features, pathology, management and prognosis. J Gastroenterol 2012; 47: 21-8.

18.              Ohashi K, Kato Y, Kanno J, Kasuga T. Melanocytes and melanosis of the oesophagus in Japanese subjects--analysis of factors effecting their increase. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1990; 417: 137-43.

19.              Sabanathan S, Eng J, Pradhan GN. Primary malignant melanoma of the esophagus. Am J Gastroenterol 1989; 84: 1475-81.

20.              Stringa O, Valdez R, Beguerie JR, Abbruzzese M, Lioni M, Nadales A, Iudica F, Venditti J, San Roman A. Primary amelanotic melanoma of the esophagus. Int J Dermatol 2006; 45:1207-10.

21.              Sakamoto H, Uedo N, Iishi H, Higashino K, Ishihara R, Mitani K, Narahara H, Tatsuta M, Mano M, Ishiguro S Gastrointest Endosc. 2003 May; 57(6):773-7.

22.              Jelincic Z, Jakic-Razumovic J, Petrovic I, Cavcic AM, Unusic J, Trotic R. Primary malignant melanoma of the stomach. Tumori 2005; 91: 201-3.

23.              Amar A, Jougon J, Edouard A, Laban P, Marry JP, Hillion G. Primary malignant melanoma of the small intestine. Gastroenterol Clin Biol 1992; 16: 365-7.

24.              Elsayed AM, Albahra M, Nzeako UC, Sobin LH. Malignant melanomas in the small intestine: a study of 103 patients. Am J Gastroenterol 1996; 91: 1001-6.

25.              Krüger S, Noack F, Blöchle C, Feller AC. Primary malignant melanoma of the small bowel: a case report and review of the literature. Tumori 2005; 91: 73-6.

26.              Khalid U, Saleem T, Imam AM, Khan MR. Pathogenesis, diagnosis and management of primary melanoma of the colon. World J Surg Oncol 2011; 9: 14.

27.              Clemmensen OJ, Fenger C. Melanocytes in the anal canal epithelium. Histopathology 1991; 18: 237-41.

28.              Coté TR, Sobin LH. Primary melanomas of the esophagus and anorectum: epidemiologic comparison with melanoma of the skin. Melanoma Res 2009; 19: 58-60.

29.              Zhang S, Gao F, Wan D. Effect of misdiagnosis on the prognosis of anorectal malignant melanoma.J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136:1401-5.

30.              Chute DJ, Cousar JB, Mills SE. Anorectal malignant melanoma: morphologic and immunohistochemical features. Am J Clin Pathol 2006;126: 93-100.

31.              Droesch JT, Flum DR, Mann GN. Wide local excision or abdominoperineal resection as the initial treatment for anorectal melanoma? Am J Surg 2005; 189: 446-9.

32.              Prakoso E, Fulham M, Thompson JF, Selby WS. Capsule endoscopy versus positron emission tomography for detection of small: a pilot study 2011 ; 72: 428-5.

33.              Zhou HT, Zhou ZX, Zhang HZ, Bi JJ, Zhao P. Wide local excision could be considered as the initial treatment of primary anorectal malignant melanoma. Chin Med J 2010; 123: 585-8.

34.              Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, Heinrich MC, Mac Rae S, Kruse A, Jagannathan J, Van den Abbeele AD, Velazquez EF, Demetri GD, Fisher DE. Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 2008; 26: 2046-51.

35.              Minor DR, Kashani-Sabet M, Garrido M, O’Day SJ, Hamid O, Bastian BC. Sunitinib therapy for melanoma patients with KIT mutations. Clin Cancer Res 2012; 18: 1457-63.