ЗАПИСЬ НА ПРИЁМ   8(495)304-30-40    ТЕЛЕФОН ДЛЯ СПРАВОК 8(495)304-30-39  РАСПИСАНИЕ ВРЕМЕНИ ПРИЕМА

Болезнь Крона 

Болезнь Крона (другие названия - терминальный илеит, регионарный энтерит, гранулематозный еюно-илеит)  – аутоиммунное гранулематозное сегментарное воспаление желудочно-кишечного тракта.

Суть патологии

При возникновении заболевания развивается воспаление сегмента кишки, которое характеризуется рецидивирующим течением с  формированием структур и внутренних кишечных свищей по мере прогрессирования  заболевания.

Болезнь Крона развивается  преимущественно в кишечнике, но  могут поражаться все отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая пищевод, желудок, ротовую полость, язык. Выделяют БК с поражением подвздошной кишки (терминальный илеит) - 30-35%; илеоцекального отдела - около 40%; толстой кишки, включая аноректальную зону, - 20%; тонкой кишки - 5-10 %. Воспаление верхних отделов ЖКТ и сочетанные локализации встречаются в 5% случаев.

Распространенность БК  колеблется в диапазоне от 20 до 150 случаев на 100000 населения, достигая максимальных показателей в скандинавских странах, Северной Америке, Канаде, Израиле. Заболевание чаще встречается в индустриально развитых стран среди городского населения и поражает преимущественно молодых людей в возрасте 20-40 лет. Мужчины и женщины болеют приблизительно с одинаковой частотой.

Основные этиологические факторы

Этиология БК неизвестна. Имеются  неопровержимые доказательства связи БК с наследственностью: у ближайших родственников БК встречается в 20 раз чаще, чем среди остального населения. Идентифицирован ген NOD2 (или CARD15), ответственный за предрасположенность к БК. Обсуждается роль микобактерии паратуберкулеза (Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis), которая вызывает похожую болезнь у рогатого скота. Ген  NOD2, подавляет способность макрофагов поглощать эти микроорганизмы, подавляет ответ иммунной системы на присутствие внутриклеточной  инвазии микобактериями паратуберкулеза. [Lee A, Griffi ths TA, Parab RS, et al. Association of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis with Crohn Disease in pediatric patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; 52: 170–74]. Макрофаги, пораженные микобактериями, экспрессируют высокий уровень альфа-фактора некроза опухоли (α- ФНО) и других провоспалительных цитокинов.

В предрасположенности к БК  имеют значение и генетически детерминированные дефекты барьерной функции кишечного эпителия, облегчающие проникновение бактериальных антигенов [Barreau F, Madre C, Meinzer U, et al. Nod2 regulates the host response towards microfl ora by modulating T cell function and epithelial permeability in mouse Peyer’s patches. Gut. 2010;59: 207–17]. Ген, ответственный за восприимчивость к БК, с помощью внутриклеточного белка NOD2/CARD15   реагирует на присутствие бактериальных  антигенов. Бактериальные антигены вызывают иммунный ответ CD4 + T лимфоцитов. Активируются цитокины α-ФНО, интерферон (ИФ)-γ, интерлейкин (ИЛ) 4 и ИЛ-13, ИЛ-23, ИЛ-27,  ИЛ-3, инициирующие  воспалительный процесс.

Определенное значение придают  факторам внешней среды. Рост заболеваемости  БК в индустриальных странах  мира  уже давно и не без оснований связывают с загрязнением окружающей среды,  воды и  воздуха, ранним переводом грудных детей на искусственное вскармливание,  увеличенным потреблением углеводов, животного и молочного белка, увеличенным соотношением омега 6 / омега 3 полиненасыщенных жирных кислот в пище. Люди,  потребляющие преимущественно  белки растительного происхождения, реже болеют БК. Риск БК увеличивают курение и  гормональная контрацепция, а также чрезмерно тщательное  соблюдение личной гигиены, снижающее  активность Т-хелперов 2 типа, обеспечивающих защиту от инфекций и  увеличивающее риск  развития воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).

Основные  факторы патогенеза

Согласно современной теории патогенеза БК,  ген NOD2 (или CARD15), находящийся в макрофагах, участвует в регуляции иммунного ответа, ядерного фактора-B, макрофагального апоптоза и  проницаемости кишечного барьера по отношению к бактериальным липополисахаридам. В случае проникновения антигенов через эпителиальный барьер  антиген-представляющие иммунные клетки активируют дифференцированные клетки 1 типа Т (Th1) хелперы.  Th1 лимфоциты запускают механизмы активации ключевых цитокинов  ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-1, ИЛ-6, и α-ФНО. Провоспалительные цитокины вызывают приток лейкоцитов в слизистую оболочку из сосудистого русла, способствуя дальнейшему распространению воспаления. Активация иммунных клеток сопровождается выработкой аутоантител, которые  приводят к  воспалению и некрозу ткани. Поэтому БК относят к аутоиммунным заболеваниям [Baumgart  D.,Sandborn W. Crohn’s Disease.The Lancet. 2012; 380(9853): 1590-1605 ].        

Разнообразие клинических проявлений
Разнообразие клинических проявлений  хорошо отражает классификация Европейского общества по изучению БК и язвенного колита (ECCO).  В классификации выделяются варианты БК в зависимости от локализации воспалительного процесса, фенотипа заболевания и возраста больных: A1 - 16 лет или младше,  А2 - 17 – 40 лет,  А3 - старше 40 лет.

По локализации различают: терминальный илеит (L1) с или без проникновения в слепую кишку. L2 – колит, без вовлечения других отделов ЖКТ. L3 - илеоколит - поражение терминального отдела и толстой кишки. L4 - верхний отдел ЖКТ - проксимальнее терминального отдела (исключая полость рта), независимо от дополнительного вовлечения тонкой или толстой кишки.

По фенотипу (форме) заболевания: В1 (люминальная)– без развития осложнений (может сочетаться с перианальными проявлениями (свищ или абсцесс); В2 – стенозирующая форма; В3 – пенетрирующая или свищевая (экстралюминальная) форма.

По распространенности поражения  выделяют: локализованную БК: (менее 30 см), распространенную БК: (сумма всех пораженных участков более 100 см).

По характеру течения БК выделяют[i]: острое течение (менее 6 месяцев от дебюта заболевания) с   фульминантным  или  постепенным началом; хроническое рецидивирующее течение (наличие более чем 6-месячных периодов ремиссии): редко рецидивирующее (1 раз в год или реже); часто рецидивирующее (2 и более раз в год).

Классификации по активности (тяжести) заболевания: оценивается путем расчета индекса активности БК (ИАБК). Он рассчитывается в баллах, в течение  7 дней . Учитывается частота неоформленного стула, боли в животе, общее самочувствие, наличие внекишечных проявлений, свищей, анальной трещины, лихорадки выше 37,8 С, масса тела, необходимость в приеме антидиарейных препаратов, наличие инфильтрата в брюшной полости и уровень гематокрита.В зависимости от количества баллов выделяют легкую  степень (от 150 до 220 баллов),  умеренную – 220- 450 баллов; высокую  -   выше 450 баллов.

В таблице 1 показаны степени тяжести БК,  предложенные Обществом по изучению ВЗК России, которые мы используем в повседневной клинической  практике.

Таблица 1. Критерии степени тяжести атаки БК

Критерий	Степень тяжести атаки
	Легкая	Среднетяжелая	Тяжелая
Средняя частота стула/сутки за последние 3 дня	менее 4	4-6	7 и более
Боль в животе	отсутствует или незначительная	Умеренная	Сильная
Лихорадка, 0С	Отсутствует	<380	> 380
Тахикардия	Отсутствует	< 90 уд. в 1мин.	> 90 уд. в 1мин.
Снижение массы тела	отсутствует	< 5%	5% и более
Гемоглобин	> 100 г/л	90-100 г/л	<90 г/л
CОЭ	Норма	< 30 мм/час	> 30 мм/час
Лейкоцитоз	Отсутствует	умеренный	высокий с изменением формулы
СРБ	норма	< 10 г/л	> 10 г/л
Гипопротеинемия	Отсутствует	незначительная	Выраженная
Внекишечные проявления (любые)	Нет	Есть	Есть
Кишечные осложнения (любые)	Нет	Есть	Есть

 

 

В зависимости от ответа на терапию глюкокортикостероидами (ГКС) выделяют:

1.     Гормонально зависимую форму:

1.  Увеличение активности болезни при уменьшении дозы ГКС ниже дозы, эквивалентной 10-15 мг преднизолона в сутки в течение 3 месяцев от начала лечения; или

2.  Возникновение рецидива болезни в течение 3 месяцев после окончания лечения ГКС.

2.  Гормонально резистентную форму:

1.  В случае тяжелой атаки – сохранение активности заболевания, несмотря на в/в введение ГКС в дозе, эквивалентной 2 мг/кг/сутки, в течение более чем 7 дней;

2.  В случае среднетяжелого обострения – сохранение активности заболевания при пероральном приеме ГКС в дозе, эквивалентной 0,75 мг/кг/ сутки  преднизолона в течение 4 недель.

 

Клиническая картина

Клиническая картина БК весьма разнообразна и проявляется болью  в животе,  диареей, кишечными кровотечениями, лихорадкой, анемией и  снижением массы тела.

Боль в животе

Появление боли связано с вовлечением в патологический процесс серозной оболочки кишки (париетальной брюшины). Могут появиться симптомы раздражения брюшины. При осмотре   иногда обнаруживается асимметрия живота за счет инфильтрата, обусловленного  отечной уплотненной стенкой кишки или межкишечным абсцессом. Схваткообразная боль свидетельствует  о нарушении проходимости кишки вследствие ее сужения.  Появление постоянной боли, сопровождающаяся лихорадкой и лейкоцитозом, должна вызывать подозрение на формирование абсцесса.

 Наиболее часто боль и инфильтрат локализуются в правом нижнем квадранте между слепой кишкой и пупком - в месте типичной локализации БК.

Диарея

Диарея появляется  позже по мере увеличения протяженности поражения кишки.  При илеите Крона  нарушается всасывание  желчных кислот,  которые вызывают  водянистую, зеленоватого или ярко желтого цвета   хологенную  диарею и стеаторею.

Кишечное кровотечение

Кишечное кровотечение  в начале заболевания  отсутствует. Оно появляется позже  по мере формирования эрозий и афт и долгое время может быть  скрытым. Тяжелые кровотечения появляются при глубоких щелевидных язвах.

Лихорадка

Немотивированная лихорадка,  общее недомогание, лейкоцитоз, повышение СРБ и СОЭ могут  длительное время  являться причиной поиска  воспалительного заболевания при отсутствии кишечных симптомов БК.  Высокая температура тела свидетельствует о возможном развитии абсцесса, а септическая лихорадка указывает на септицемию.

Синдром нарушенного всасывания

Воспаление и сужение тонкой кишки приводит к нарушению моторики и всасывания. Появляются нарушения трофики, анемия, гипопротеинемия и другие симптомы мальабсорбции. У детей замедляется рост и наблюдается отставание в половом развитии. У женщин появляется аменорея. Нарушение всасывания витамина D и дефицит кальция способствуют  развитию остеопороза.

Внекишечные проявления

Примерно у ¼  больных появляются аутоиммунные поражения кожи, глаз, суставов и других органов. У большинства  больных внекишечные проявления появляются в процессе прогрессирования болезни.

 В таблице  2 показаны наиболее  известные внекишечные проявления БК, а в таблице 3 – редкие  системные манифестации, которые, тем не менее, нужно знать дерматологам, окулистам,  урологам и  другим специалистам.

Таблица 2. Внекишечные проявления БК

Аутоиммунные, связанные с активностью заболевания	Аутоиммунные, не связанные с активностью заболевания	Обусловленные длительным воспалением и метаболическими нарушениями
Артропатии (артралгии,артриты) Поражение кожи (узловатая эритема, гангренозная пиодермия) Поражение слизистых (афтозный стоматит) Поражение глаз (увеит, ирит, иридоциклит, эписклерит)	Ревматоидный артрит (серонегативный)  Анкилозирующий спондилоартрит, сакроилеит  Первичный склерозирующий холангит Остеопороз, остеомаляция  Псориаз	Холелитиаз  Стеатоз печени, стеатогепатит  Тромбоз периферических вен, тромбоэмболия легочной артерии  Амилоидоз

 

Таблица 3. Редкие внекишечные проявления БК

Локализация	Характеристика
Кожа	Везикуло-пустулезные, эритематозные, язвенно-деструктивные гранулематозные поражения
	Синдром Свита (острый дерматоз, пиодермия)
	Саркоидные рубцы . Васкулит Шенлейна—Геноха
Волосы	Алопеция
Слизистые оболочки	Гранулематозный хейлит, вульвит. Стоматит
Мышцы	Миопатия
Глаза	Орбитальный миозит
Сосуды	Хронический аортит. Болезнь Такаясу
Легкие	Гранулематозный трахеобронхит. Саркоидоз
Печень. Желчные пути	Гранулематозный гепатит. Холестатический гепатит. Первичный склерозирующий холангит
Почки	Нефротический синдром, амилоидоз
ЦНС	Периферическая нейропатия. Эпилептические припадки. Депрессия .

 

Внекишечные проявление  значительно осложняют прогноз БК и, как правило, требуют назначения биологической терапии.

 

Варианты клинического течения

В большинстве случаев БК начинается исподволь с немотивированной лихорадки и  неопределенных болей в животе, чаще всего в правой подвздошной области. Некоторых больных повторно  на протяжении  нескольких месяцев и даже лет направляют машиной скорой помощи в  хирургический стационар с предполагаемым острым аппендицитом, который исключают в приемном отделении  в виду отсутствия признаков «острого живота» и отправляют домой. Но в случае лапаротомии обнаруживается воспаление дистального участка подвздошной кишки - терминальный илеит.

 На этом диагностические  проблемы не заканчиваются. Следует знать, что причиной терминального илеита может быть не только аутоиммунное воспаление (болезнь Крона), но и абдоминальная форма иерсиниоза – иерсиниозный илеит,  иерсиниозный мезаденит и аппендицит.

 

Для иерсиниозного илеита характерна постоянная или приступообразная боль преимущественно в правой подвздошной области, которая нередко имеет затяжное, рецидивирующее течение с тенденцией к хронизации. Возможно развитие язвенного илеита, который может осложняться сужением кишки и  кишечной  непроходимостью. Острый мезаденит характеризуется субфебрильной температурой,  болями в правой подвздошной области и  появлением инфильтрата в илеоцекальной области, представленного  группой увеличенных мезентериальных узлов, иногда с  перитонеальной симптоматикой. Клиническая картина острого иерсиниозного аппендицита неотличима от обычного.

Рис 1

  Диагностические проблемы  остаются и при выполнении хирургического вмешательства. При неосложненной форме иерсиниозного илеита дистальный отдел подвздошной кишки отечен и гиперемирован на протяжении 15 – 20 см.(рис. 1).  При неизмененном червеобразном отростке операция обычно ограничивается ревизией илеоцекального отдела кишечника и рекомендацией продолжить обследование и лечение у гастроэнтеролога. Для лечения легкой формы иерсиниоза применяют внутрь тетрациклин  или левомицетин по 2 г в день. При тяжелой форме  назначают цефалоспорины и фторхинолоны. Курс лечения  продолжается от  7  до 14 дней.

                               

 При иерсиниозном язвенном илеите стенка кишки багрово-синюшного цвета, утолщена, неравномерной плотности (рис.2) При затяжном течении появляются сужения и сращения стенки кишки с окружающими тканями. Региональные лимфатические узлы увеличены. Объем оперативного вмешательства этих случаях зависит от степени и глубины поражения кишки и осложнении.    

 

 

У значительной части больных диагноз устанавливают поздно. По нашим  наблюдениям, основанным на многолетнем  опыте, и данным литературы [Hommes D, Colombel JF, Emery P, Greco M, Sandborn WJ. Changing Crohn's disease management: need for new goals and indices to prevent disability and improve quality of life. J Crohns Colitis. 2012;6(Suppl 2):224-34.   от появления первых симптомов до постановки диагноза у 1/3 больных проходит 4 до 5 лет.  В подобных случаях диагноз обычно устанавливается уже на стадии более или менее выраженного стеноза, т.к.  воспаленный участок  кишки постепенно подвергается фиброзу, или других осложнений (свищи, пенетрации,  кровотечения).

Поздняя диагностика объясняется тем, что у значительной части больных БК начинается  латентно  или  с минимальными клиническими признаками (субфебрильная температура, снижение веса тела, ускоренная СОЭ)   Тем не менее, тщательный сбор анамнеза позволяет выявить эти симптомы, а при осмотре – обнаружить  боль при пальпации илеоцекальной области, а иногда чуть ощущаемый  мягкий инфильтрат. Именно  эта «микросимптоматика» и дает возможность врачу предположительно установить правильный диагноз.

Возможность латентного  течения подтверждается несоответствием структурных повреждений кишки  с коротким «кишечным» анамнезом или длительностью внекишечных проявлений. Так,  у части больных детей  отставание в физическом и сексуальном развитии наблюдается  задолго до появления у них  симптомов ВЗК. Такая же особенность свойственна больным первичным склерозирующим холангитом, ревматоидным артритом, у которых БК устанавливается лишь при инструментальном исследовании ЖКТ.

Клиническое течение БК отличается большим разнообразием сочетания и степени выраженности указанных выше симптомов. Так, при болевом варианте терминальный  илеит протекает под маской острого или рецидивирующего аппендицита.  При пальпации живота у некоторых  больных иногда удается обнаружить с трудом пальпируемый инфильтрат над воспаленным сегментов кишки. 

У некоторых больных мы наблюдали первично-хроническое течение БК. В этих  случаях преобладает хроническая рецидивирующая диарея, анемия, гипопротеинемия и отеки. Подобное течение характерно для еюно-илеита Крона, при котором происходит выраженная экссудация белка в просвет пораженной кишки. Болевой синдром,  лихорадка и другие симптомы воспаления появляются по мере формирования стеноза кишки.

БК с локализацией в ободочной кишке (колит Крона) характеризуется болью в животе, лихорадкой, нарушениями стула в виде неоформленного, иногда с кровью и слизью. Приблизительно у ¹/₃ больных  проктитом  Крона  поражается задний проход и перианальная область в виде  длительно незаживающих  трещин и свищей. Важно  подчеркнуть, что  хронические  перианальные поражения, в частности трещины и свищи длительное время могут протекать изолированно.

 

Основные  критерии диагностики

О БК нужно подумать,  если есть а) клинические симптомы  (приступообразная боль в животе с задержкой стула и газов, вздутием живота и локализующаяся в правой подвздошной области, хроническая диарея (необязательно с кровью), пальпируемый инфильтрат, парапроктит или хроническая трещина прямой кишки; б) признаки воспалительного процесса (лихорадка,  лейкоцитоз,  повышенный уровень с-реактивного белка (СРБ) и  фекального кальпротектина (ФКП); в) внекишечные манифестации и  системные (аутоиммунные) нарушения. 

Основной задачей инструментального исследования является визуализация пораженного участка желудочно-кишечного тракта. Последняя может быть осуществлена  с помощью эндоскопического, рентгенологического и ультразвукового методов.

 

На рис. 3 показан алгоритм диагностики БК с применением этих методов  [Парфенов А.И.Болезнь Крона: к 80-летию описания. Тер.Арх.2013;8:35-9].

Исследование надо начинать с проктологического осмотра и ректороманоскопии (первый этап). Далее, независимо от результатов нужно выполнить рентгенологическое исследование с тугим заполнением контрастной взвесью толстой кишки с заполнением дистального отдела подвздошной кишки (второй этап).

 

 

Рис. 3. Алгоритм диагностики БК

Третий этап – колонофиброскопия (КФС) с илеоскопией. С помощью этих исследований устанавливают колит Крона (L2) и илеоколит (L3).

Четвертый этап  предназначен для диагностики БК тонкой кишки (L1), пищевода и желудка (L4) и также является обязательным вне зависимости от результатов предыдущих этапов. Больному  выполняют рентгенологическое исследование тонкой кишки и при наличии возможностей – глубокую антеградную энтероскопию и видеокапсульную энтероскопию (при отсутствии признаков стеноза и изменений при эндоскопии). Исследование с помощью видеокапсулы дает возможность визуализировать минимально выраженные повреждения слизистой оболочки тонкой кишки.

Глубокая эндоскопия тонкой кишки и капсульная эндоскопия обладают очень высокой чувствительностью и специфичностью в обнаружении воспалительных проявлений слизистой оболочки кишечника.

Эндоскопическая картина при БК характеризуется наличием афтоидных язв на фоне неизмененной слизистой оболочки (рис. 4). По мере прогрессирования процесса язвы увеличиваются в размерах, принимают линейную форму. Чередование островков сохранившейся слизистой оболочки с глубокими продольными и поперечными язвами-трещинами создает картину «булыжной мостовой» (рис.5).

Рентгенологические изменения  при БК  характеризуются  перестроенным рельефом слизистой оболочки и могут обнаруживаться различные по величине стойкие контрастные пятна — отражение язв и эрозий (рис 6). При двойном контрастировании  отчетливо определяются  стриктуры, свищи и абсцессы (рис  7 и 8)..

 

Современная мультиспиральная компьютерная томографиия (МСКТ) и магниторезонансная томография (МРТ) особенно с использованием контрастной энтерографии позволяет получить изображение кишки с высокой степенью разрешения.  УЗИ  дает возможность  получить необходимые сведения о состоянии кишки и окружающих ее тканей.

 

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с  использованием фтор-18-меченных-фтор-2-дезокси-D-глюкозы (ФДГ) является функциональным методом визуализации, который чувствителен к метаболизму глюкозы. ФДГ накапливается в местах активного воспалительного процесса в связи с гиперэкспрессией лейкоцитов в зоне переносчиков глюкозы  и увеличением  метаболической активности.  С помощью этого метода можно  определить воспаленные участки кишки и, что особенно важно, объективно оценить степень активности БК и определить конечную точку  ремиссии, необходимую для оценки качества лечения. ПЭТ позволяет  различить  воспалительные  и фиброзные стриктуры,  т.е. связать результаты с адекватностью проводимой терапии  (рис.10).

 

Предложены также  серологические тесты, облегчающие диагностику и прогноз БК. Исследуют уровень антител к Saccharomycescerevisiae (ASCA) и антинейтрофильных эндоплазматических антител (ANCA). Появление ASCA, а также антител к ламинарибиозиду [Glc(β1,3)Glb(β);ALCA], хитобиозиду  (GlcNAc(β1,4) GlcNAc(β); ACCA], маннобиозиду  [Man(α1,3)Man(α)AMCA],  ламинарину [Glc(β1,3))3n(Glc(β1,6); anti-L] и хитину [(GlcNAc(β1,4)n; anti-C] характерно для БК, а уровень их повышения отражает тяжесть  течения БК  и прогноз.

 

Для  контроля за  течением болезни очень важным является объективная оценка  ее степени тяжести и  глубины ремиссии. С этой целью применяются исследования уровня C-реактивного белка (СРБ) и фекального кальпротектина (ФКП), которые являются высокочувствительными биомаркерами  воспаления. Глубину  ремиссии  исследуют  при  УЗИ и МРТ , а также    с помощью  конфокального лазерного эндомикроскопа. С его помощью можно получить изображение не только поверхности, но и глубинного сканирования структур тканей до 250 µм. Сопоставление клинических и лабораторно-инструментальных критериев ремиссии показывает, что симптомы БК исчезают значительно раньше, чем восстанавливается структура стенки кишки.  По данным J.Colombel  и соавт.  лишь у 18% пациентов клиническая ремиссия БК совпадает с  эндоскопической.  У остальных больных, несмотря на нормальный индекс активности, при колоноскопии (КФС) и илеоскопии  оставались признаки   воспаления [Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W,et al. Infliximab, azathioprine, or  combination therapy for Crohn’s disease. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 1383–1395] .  Поэтому  для достижения глубоко ремиссии требуется  более длительное  лечение .

Морфология для клинициста

Гранулематозное аутоиммунное воспаление  при БК имеет характерные  черты, отличающиеся от воспаления,  вызываемого бактериями и иными патогенными факторами. 

 

Характерны глубокие щелевидные язвы, проникающие в подслизистую основу или мышечный слой; фокальная (дискретная) лимфоплазмоцитарная инфильтрация распространяющаяся   на все слои кишечной стенки и создающая рельеф  поверхности  по типу «булыжной мостовой».

Для БК характерно наличие гранулем, однако они обнаруживаются при микроскопическом исследовании сравнительно редко (даже в операционном материале менее чем в 50% случаев). Гранулемы при БК очень напоминают таковые при саркоидозе, поэтому их называют саркоидными. Типичные гранулемы располагаются изолированно и не образуют крупных конгломератов. Они состоят из эпителиоидных и гигантских клеток типа Пирогова—Лангханса, окруженных поясом из лимфоцитов, не имеют четких границ, и вокруг них не образуется фиброзный ободок, характерный для саркоидоза (рис.9). В отличие от туберкулезных гранулем в них отсутствует творожистый некроз. При исследовании биоптатов диагноз БК возможен лишь в 23—30% случаев, а гранулемы при этом обнаруживаются только в 14—19%. Во многих случаях выявляются лишь признаки неспецифического воспаления.

 

Дифференциальный диагноз

Илеоцекальная область – излюбленная локализация не только БК, но и других воспалительных заболеваний кишечника (туберкулез, иерсиниоз и др.). Причиной служит сосредоточение в этом месте пейеровых бляшек, солитарных лимфоидных фолликулов, лимфатических узлов брыжейки, составляющих основную долю кишечной иммунной системы. Кроме того, причиной болей в правой подвздошной области могут быть аппендицит,  опухоли, функциональные нарушения илеоцекального клапана, а также грыжи, заболевания мочеполовой сферы и травматические повреждения, например, разрыв правой прямой мышцы живота. В таблице 4 указаны болезни, течение которых может иметь сходство с БК, а в таблице 5 – болезни,  при которых развиваются язвенно-эрозивные поражения тонкой кишки. Каждую из них следует исключить прежде, чем будет установлен диагноз БК.

Таблица 4. Болезни, течение которых имеет сходство с БК

 

Таблица 5. Болезни, при которых возможны эрозивно-язвенные поражения тонкой кишки

 

При локализации БК в толстой кишке возникают трудности дифференциальной диагностики с язвенным колитом (ЯК). Преодолению их помогают отличительные признаки, указанные в таблице 6.

 

Таблица 6. Дифференциально-диагностические признаки

БК и ЯК

 

При ЯК в отличие от БК отсутствуют тяжелые поражения перианальной зоны (свищи, трещины), воспалительный процесс в кишке начинается со слизистой оболочки и с самого начала сопровождается кровотечениями из прямой кишки, отсутствуют рельеф типа булыжной мостовой, щелевидные язвы. При гистологическом исследовании биопсийного или операционного материала в подслизистой основе отсутствуют характерные для БК типичные эпителиоидные гранулемы с клетками  Пирогова-Лангханса.

Особенно трудно отличить БК и ЯК при локализации воспаления в прямой кишке. В 1978 г. А. В. Price предложил термин «неопределенный колит» для случаев, когда колоректальное ВЗК невозможно отнести ни к ЯК, ни к БК. При неопределенном колите всегда поражается прямая и ободочная кишка, но дифференциально-диагностические сложности с БК представляют случаи с преобладанием воспаления в ободочной кишке и с гнездными изъязвлениями, создающими ложное впечатление чередования участков нормальной и пораженной слизистой оболочки. Таким образом, истинная природа неопределенного колита часто становится очевидной только в процессе его дальнейшего развития. Примерно у 80 % больных с неопределенным колитом в дальнейшем устанавливают ЯК или БК. Из них более чем у 80 % болезнь приобретает черты ЯК, а у 15 % в конце концов оказывается БК. К преимуществам диагноза неопределенного колита является отказ от активного хирургического лечения, поскольку риск осложнений повышается у больных с оказавшимся позднее колитом Крона. У пациентов с неопределенным колитом результаты хирургического лечения тем лучше, чем надежнее исключена БК с ее осложнениями — свищами и гнойными инфильтратами.

Современные принципы лечения

Выбор метода лечения определяется фенотипом (формой) БК (люминальная, стенозирующая, пенетрирующая, свищевая), выраженностью клинических проявлений, тяжестью атаки, протяженностью и локализацией поражения ЖКТ, наличием внекишечных проявлений и кишечных осложнений (стриктуры, абсцесса, инфильтрата), длительностью анамнеза, эффективностью и безопасностью ранее проводившейся терапии, а также риском развития осложнений БК.

В большинстве случаев проводится консервативное медикаментозное лечение. Хирургические вмешательства применяются при возникновении осложнений – абсцессов, кишечных стриктур или свищей. Ниже приводится характеристика различных групп препаратов, применяемых для лечения БК. 

Фармакологические средства

Целью медикаментозной терапии является подавление аутоиммунного воспаления и осложняющей его бактериальной (вирусной, грибковой) инфекции.

Для противовоспалительной терапии применяют системные и топические глюкокортикостероиды (ГКС), иммуносупрессоры,  антитела к  α-ФНО и     мезенхимальные стволовые клетки (МСК). Эффективность применявшихся многие годы производных 5-аминосалиициловой кислоты (5-AСК) подтверждена только при лечении язвенного колита. Поэтому для лечения БК препараты 5-АСК в настоящее время не рекомендуются. Антибактериальную терапию  осуществляют антибитиками широкого спектра действия,  противовирусными и противогрибковыми препаратами

ГКС. Системные ГКС  относятся к высоко эффективным средствам для  подавления острой фазы и достижения  ремиссии  БК, но из-за осложнений, связанных с  необходимостью длительного применения, преимущества  в настоящее время отдаются топическим ГКС. Будесонид уступает по эффективности преднизолону, но не вызывает столь выраженного вторичного гипокортицизма. Топические ГКС рекомендуется использовать в качестве препаратов первой линии  для лечения  больных  с илеоцекальной локализацией БК средней и легкой степени тяжести. У больных с  обширным поражением кишки, при свищевой и стенозирующей формах БК будесонид не эффективен.

Иммуносупрессоры. Азатиоприн (АЗА) и 6 меркаптопурин (6-МП)  позволяют значительно уменьшить дозу ГКС у пациентов с активной БК, но увеличивают риск побочных эффектов (аллергия, лейкопения, панкреатит, и тошнота).  Иммуномодуляторы используют для лечения больных с гормонорезистентными и гормонозависимыми формами БК. Они  способствуют  поддержанию  ремиссии  меньшими дозами КС и  предотвращают рецидивы  после  хирургических операции. Эти свойства иммуномодуляторов проявляются при их длительном применении (годами) , что таит в себе возможность  развития лимфомы и других серьезных осложнений.

Антитела к α-ФНО.  Для лечения воспалительной (люминальной) формы БК средней и тяжелой степени тяжести применяют  инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб (АДА) и цертолизумабпегол. ИНФ  применяют из расчета  5 мг/кг , капельно внутривенно, по схеме 0, через 2 и 6 недель с последующим введением через каждые 8 недель. АДА и цертолизумабпегол применяют в виде подкожных инъекций.  Начальная доза АДА  составляет 160 мг, следующая доза 80 мг вводится через 2 недели и затем 40 мг каждые 2 недели. Цертолизумабпегол вводят подкожно  400 мг , затем через  2 и каждые 4 недели.

Антитела к α-ФНО показаны больным с тяжелой люминальной и свищевой формах  БК , применение их дает возможность отменить ГКС. Особенно эффективна комбинированная терапия с иммуномодуляторами. Применение ИНФ в сочетании с АЗА позволяет достигнуть полного восстановления слизистой оболочки кишки у значительного числа больных. 

Антибиотики. Обоснованием применения антибиотиков служит  гипотеза о патогенетической связи БК с микрофлорой кишечника.   Особенно подробно исследовали эффективность  метронидазола, ципрофлоксацина. Имеются сообщения  о статистически существенном эффекте при свищевой форме БК и перианальных локализациях БК.

Метронидазол активен против анаэробных бактерий. Его можно успешно использовать в терапии колита Крона, при перианальных проявлениях и для профилактики послеоперационных рецидивов. Доза метронидазола составляет 10–20 мг/кг в сутки, но положительный эффект наступает не ранее чем через 4--6 нед.

Ципрофлоксацин особенно эффективен против кишечной палочки и энтеробактерий. Рифаксимин активен в отношении бактероидов и кишечной палочки.

В клинической практике антибиотики следует обязательно назначать в случае присоединения вторичной инфекции (появление высокой лихорадки на фоне лечения аминосалицилатами или преднизолоном), наличии гнойных осложнений, в том числе инфильтрата в брюшной полости.

Мезенхимальные стволовые клетки  (МСК)

 С 2005 г в МКНЦ совместно с ГУ Медицинским Радиологическим Научным Центром РАН (г.Обнинск) проводится изучение механизмов действия аллогенных МСК костного мозга и возможностей применения их в комплексной терапии ВЗК. Проведенные за этот период клинические наблюдения показали, что внутривенное вливание аллогенных МСК достоверно увеличивает продолжительность ремиссии и снижает риск развития рецидива по сравнению с больными, получавшими ГКС и АЗА, и сопоставимо с эффективностью ИНФ. Применение МСК позволило отменить у большинства больных ГКС и цитостатики, ограничившись применением препаратов 5-АСК. Впервые установлено, что МСК оказывают разнонаправленный регулирующий эффект на воспалительный процесс: стимулируют функциональную активность угнетенной иммунной системы, снижают интенсивность аутоиммунных реакций и активность иммунопатологических процессов. Трансплантация МСК  показана больным с гормонорезистентными, гормонозависимыми формами ВЗК, отличающимися высокой активностью воспалительного процесса на ранних стадиях заболеваниях. Накоплен клинический опыт, демонстрирующий снижение уровня антител к ИНФ после проведения системной трансплантации МСК, что способствует профилактике и преодолению вторичной неэффективности антицитокиновой терапии.

Применение МСК рассматривается как вариант лечения для свищевой и люминальной формы БК [Князев О.В., Парфенов А.И., Щербаков П.Л., Ручкина И.Н., Конопляников А.Г. Клеточная терапия рефрактерных форм болезни Крона.   Клеточные технологии в биологии и медицине  2013;3: 145–152.;  Ciccocioppo R, Bernardo M., Sgarella A. Autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in the treatment of fistulising Crohn’s disease  Gut 2011;60 (6):788–798]. В 2012 г.  опубликованы результаты мета-анализа контролируемых исследований, в которых использовались культуры МСК при различных заболеваниях, а также на здоровых добровольцах. Основываясь на результатах проведенных клинических исследований, трансплантация МСК представляется безопасным методом лечения. Ни в одном случае не сообщалось о злокачественной трансформации после трансплантации МСК. Как показали наши  исследования, включение в комплексную терапию культуры МСК, позволяет повысить эффективность традиционной терапии ВЗК. Трансплантация МСК  уменьшают системную и топическую (в слизистой оболочке кишки)  продукцию провоспалительных цитокинов. МСК обладают способностью  направленно перемещаться в зону воспаления, подавлять его и одновременно стимулировать регенерацию ткани и способствовать  восстановлению чувствительности к предварительно неэффективной терапии  аутоиммунных заболеваний [Князев О.В., Парфенов А.И., Ручкина И.Н. и др. Новые возможности преодоления вторичной неэффективности антицитокиновой терапии у больных воспалительными заболеваниями кишечника. Тер.арх. 2013; 85 (2): 57-60]. На основании вышеизложенного трансплантацию аллогенных МСК костного мозга можно отнести к перспективному методу лечения БК.

Показания к назначению МСК

•        БК тяжелой и средней степени тяжести.

•        Впервые установленная БК

•        Хроническое непрерывное и хроническое рецидивирующее течение БК.

•        Свищевая форма БК.

•        БК с системными проявлениями

•        Гормональная зависимость и гормональная резистентность.

•        Противорецидивная терапия.

•        Уровень СРБ не менее 5 мг/л

Клеточная терапия показана:

•        при активации оппортунистической инфекции на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП)   и глюкокортикостероидами,

•        в качестве комбинированной биологической терапии ВЗК одновременно с ГИБП с целью повышения эффективности противовоспалительной терапии и преодоления эффекта вторичной неэффективности ГИБП,

•        при ранних стадиях заболевания,  до развития необратимых изменений в органах и тканях и глубокого угнетения иммунной системы.

Режим и способ введения.

Дозу ГКС перед введением МСК снижают до 20 – 30 мг/сут, дозу 5-аминосалицилатов оставляли на уровне 3,0 г/сут. Перед внутривенным введением МСК делается посев из полученных выращиванием в культуре популяций клеток для контроля возможного бактериального загрязнения.

Для осуществления системной трансплантации используется 2,5-3,0 млн/кг м. т.  аллогенных МСК, размноженных в культуре. Клетки взвешивают в 200 мл стерильного физиологического раствора, содержащего гепарин в концентрации 50 ед/мл, и вводят в/в капельно пациенту в течение 40-60 минут. С целью профилактики посттрансфузионных осложнений перед введением МСК больному вводится преднизолон 60-90 мг внутривенно струйно.

Побочные действия

1. Острые инфузионные реакции; развиваются немедленно или в ближайшие 12 часов после введения.

2. Аллергические реакции:лихорадка, ангионевротический отек (отек Квинке),крапивница, анафилаксия.

3. Тахикардия,артериальная гипотензия,

4. Кожная сыпь, кожный зуд.

5. Артралгия

6. Лейкоцитоз, повышение уровня АсАТ, АлАТ, ЛДГ, С-РБ, протеинурия.

Противопоказания для проведения клеточной терапии

Абсолютные противопоказания•

1.   Положительная ИФА реакция на ВИЧ, положительная RW.

2.   Наличие в анамнезе лимфопролиферативных заболеваний или злокачественных опухолей. 

3.   Необходимость срочного хирургического вмешательства по поводу осложнений ВЗК желудочно-кишечным кровотечением, перфорацией кишки, перитонитом, кишечной непроходимостью, абсцессом брюшной полости.

4.   Почечная недостаточность (креатинин250 мкмоль/л),

5.   Печеночная недостаточность (билирубин 25 ммоль/л, мочевина 100 ммоль/л).

6.   Сердечная недостаточность II степени, инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе.

7.   Нарушение реологических свойств крови с повышенным тромбообразованием (тромбофилии любой этиологии).

8.   Беременность.

9.   Период грудного вскармливания.

10.                       Психиатрические нарушения и наркозависимость, негативно влияющие на способность адекватно понимать и давать письменное информированное согласие для проведения клеточной терапии.

11.                        Туберкулезная инфекция  с высоким риском активации.

Относительные противопоказания

1.   Хронический вирусный гепатит с наличием поверхностного антигена к вирусу гепатита В (HВV) или антител к вирусу гепатита C (HCV).

2.   Повышение уровня АсАТ и АлАТ в 3 раза и выше.

3.   Доброкачественные новообразования.

4.   Аллергические заболевания (поллиноз, атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит и др).

5.   Острое интеркуррентное заболевание.

Тенденции в составлении международных клинических рекомендаций

Диагностика и лечение БК является сложной комплексной задачей. Этот факт наряду с постоянным совершенствованием методик медикаментозной терапии предопределяет регулярное обновление клинических рекомендаций по данной проблеме. Наиболее цитируемыми являются рекомендации ЕССО. Ниже приведены общие принципы лечения на их  примере. 

При анализе тенденций в изменении подходов к лечению БК можно отметить, что в настоящее время основой лечения БК с случаях тяжелого течения является биотерапия с использованием ГИБП,   совершенствование дозировки и частоты применения ГКС и т.д.

Лечение БК с учетом рекомендаций ЕССО

БК илеоцекальной локализации (терминальный илеит, илеоколит).

 Легкая атака

Терапия первой линии заключается в назначении будесонида (9 мг/сут в течение 8 недель, затем – снижение по 3 мг в неделю до полной отмены) (УД 2а, CP В). Возможно назначение месалазина (4 г/сут), однако, хотя мета-анализ 3 крупных исследований, посвященных эффективности месалазина в дозе 4 г/сут продемонстрировал статистически значимое превосходство препарата над плацебо, эти различия не имеют существенного значения для клинической практики, поскольку составили всего 18 баллов при оценке по шкале ИАБК. Таким образом, убедительных доказательств применения препаратов 5-АСК в качестве терапии первой линии не получено.

Терапевтический эффект (наличие клинической ремиссии, ИАБК < 150) следует оценить через 2-4 недели. При наличии ремиссии на фоне монотерапии месалазином лечение пролонгируется до 8 недель. При индукции ремиссии при помощи будесонида терапия проводится по схеме: прием 9 мг/сут в течение 8 недель, затем снижение по 3 мг в неделю. Поддерживающая терапия проводится месалазином 4 г/сут (УД 5, CP D). При отсутствии терапевтического ответа лечение проводится как при среднетяжелой атаке БК.

 Среднетяжелая атака

Показана терапия ГКС в сочетании иммуносупрессорами: для индукции ремиссии применяются будесонид (9 мг/сут) (УД la, CP А) или пероральные ГКС (преднизолон 1 мг/кг или преднизолон  0,8 мг/кг) (УД la, CP). Решение о применении системных ГКС (а не топического ГКС будесонида) принимается с учетом выраженности системных проявлений БК. Наличие внекишечных проявлений или инфильтрата брюшной полости диктует выбор системных ГКС. Одновременно назначаются иммуносупрессоры: АЗА (2 мг/кг), 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов - метотрексат (25 мг/нед п/к или в/м). Эффект от терапии ГКС оценивается в течение 1-3 недель. Терапию полной дозой ГКС не следует проводить более 1-3 недель. При достижении клинической ремиссии (ИАБК<150) на фоне продолжения терапии иммуносупрессорами проводится снижение дозы ГКС до полной отмены: преднизолон - снижение по 5-10 мг в неделю, метилпреднизолон - по 4-8 мг в неделю, будесонид - прием 9 мг/сут в течение 8 недель, затем снижение по 3 мг в неделю. Суммарная продолжительность терапии ГКС не должна превышать 12 недель. Поддерживающая терапия иммуносупрессорами проводится не менее 4 лет (УДla, CPA).

При отсутствии эффекта от кортикостероидов или обострении БК после отмены/ снижения дозы стероидов (гормонозависимая форма) или неэффективности терапии иммуносупрессорами (рецидив через 3-6 месяцев после отмены кортикостероидов) показана биологическая терапия (ИНФ, АДА) или хирургическое лечение (УД lb, CP А) .

Поддерживающая терапия после достижения ремиссии при помощи биологической терапии проводится ИНФ/АДА в комбинации с иммуносупрессорами.

БК толстой кишки.

 Легкая атака.

Лечение легкой атаки БК толстой кишки может эффективно проводиться при помощи перорального сульфасалазина в дозе 4 г или перорального месалазина 4 г (УД lb, CP А). Оценка терапевтического эффекта выполняется через 2-4 недели. При достижении клинической ремиссии (ИАКБ < 150) поддерживающая терапия проводится также сульфасалазином или месалазином 4 г (не менее 4 лет). При отсутствии терапевтического ответа лечение проводится как при среднетяжелой атаке БК (УД 1а, СРВ).

Среднетяжелая атака.

Показана терапия системными ГКС в сочетании с иммуносупрессорами: для индукции ремиссии применяются преднизолон 1 мг/кг или метилпреднизолон 0,8 мг/кг (УД la, CPА). Одновременно назначаются иммуносупрессоры: АЗА (2 мг/кг), 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов - метотрексат (25 мг/нед п/к или в/м). Эффект от терапии ГКС оценивается в течение 1-3 недель. Терапию полной дозой ГКС не следует проводить более 1-3 недель. При достижении клинической ремиссии (ИАБК<150) на фоне продолжения терапии иммуносупрессорами проводится снижение дозы ГКС до полной отмены: преднизолон - снижение по 5-10 мг в неделю, метилпреднизолон - по 4-8 мг в неделю. Суммарная продолжительность терапии ГКС не должна превышать 12 недель. Поддерживающая терапия иммуносупрессорами проводится не менее 4 лет (УДla, CPA).

При отсутствии эффекта от кортикостероидов или обострении БК после отмены/ снижения дозы стероидов (гормонозависимая форма) или неэффективности терапии иммуносупрессорами (рецидив через 3-6 месяцев после отмены кортикостероидов) показана биологическая терапия (ИНФ, АДА) или хирургическое лечение (УДlb, CPA).

Поддерживающая терапия после достижения ремиссии при помощи биологической терапии проводится ИНФ/АДА в комбинации с иммуносупрессорами.

Тяжелая атака  БК (любая локализация).

Тяжелая атака БК требует проведения интенсивной противовоспалительной терапии системными ГКС:

•    Внутривенное введение ГКС: преднизолон 2 мг/кг/сут (например, во 25 мг 4 раза в сутки) в течение 7-10 дней с последующим переходом на пероральный прием ГКС (преднизолон 1 мг/кг массы тела или метилпреднизолон 8 мг/кг). В первые 5-7 дней целесообразно комбинировать пероральные ГКС с дополнительным в/в введением преднизолона по 50 мг/сут.

•       Назначение иммуносупрессоров: АЗА (2-2,5 мг/кг), 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов - метотрексат (25 мг/нед п/к или в/м).

•       Антибактериальная терапия (УД5, CFD):                                                                   

 1 линия - метронидазол 1,5 г/сутки + фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) в/в 10-14 дней;

 2 линия - цефалоспорины в/в 7-10 дней '

•       Инфузионная терапия: коррекция белково-электролитных нарушений, дезинтоксикация.

•       Коррекция анемии (гемотрансфузии при анемии ниже 80 г/л, далее - терапия препаратами железа, предпочтительно - парентерально).

•       Энтеральное питание у истощенных пациентов.

При достижении клинической ремиссии дальнейшее лечение (поддерживающая терапия иммуносупрессорами/биологическая терапия, снижение дозы пероральных ГКС) проводится так же, как и при среднетяжелой атаке. При отсутствии эффекта от 7-10-дневной терапии в/в ГКС показано проведение биологической терапии (АДА/ИНФ) или хирургическое лечение

БК с перианальными поражениями

Перианальные проявления при БК часто требуют хирургического лечения, поэтому рассматриваются в Разделе «Хирургическое лечение перианальной БК».

      БК тонкой кишки (кроме терминального илеита).

Легкая атака. Показано назначение месалазина 4 г/сут, прием которого в этой же дозе продолжается и в качестве поддерживающей терапии не менее 2 лет (УД 2b, CP В). Следует отдавать предпочтение препаратам с оболочкой, обеспечивающей создание достаточной концентрации месалазина в зоне поражения (оболочка из этилцеллюлозы).

Среднетяжелая атака требует проведения системной гормональной терапии в сочетании с иммуносупрессорами: назначаются преднизолон 1 мг/кг или метилпреднизолон 0,8 мг/кг (УД la, CP А) в комбинации с иммуносупрессорами: АЗА (2-2,5 мг/кг), 6-МП (1,5 мг/кг), а при непереносимости тиопуринов - метотрексат (25 мг/нед п/к или в/м). При наличии инфильтрата брюшной полости назначаются антибиотики: метронидазол в/в + фторхинолоны (преимущественно) парентерально 10-14 дней (УД la, CPА). При необходимости назначают нутритивную поддержку (энтеральное питание).

При достижении ремиссии поддерживающая терапия проводится иммуносупрессорами в течение не менее чем 4 лет. Неэффективность терапии ГКС или развитие гормональной зависимости является показанием к назначению биологической терапии: ИНФ/АДА. Лечение тяжелой атаки описано выше , но обязательным дополнением является нутритивная поддержка (энтеральное питание).

Дополнительные аспекты терапии

При проведении гормональной терапии постепенное снижение дозы стероидов до полной отмены является строго обязательным. Суммарная продолжительность гормональной терапии не должна превышать 12 недель. В период терапии ГКС показан сопутствующий прием препаратов кальция, витамина D (профилактика остеопороза), ингибиторов протонной помпы, контроль уровня глюкозы крови.

При назначении иммуносупрессоров (АЗА, 6-МП, метотрексата) следует помнить, что их действие, обусловленное терапевтической концентрацией препарата в организме, развивается, в среднем, в течение 3 месяцев для тиопуринов и 1 месяца для метотрексата. В период терапии рекомендуется ежемесячный контроль уровня лейкоцитов.

Перед проведением биологической (антицитокиновой) терапии обязательной является консультация врача-фтизиатра и скрининг на туберкулез (квантифероновый тест, а при невозможности проведения - проба Манту, диаскин-тест). Строгое соблюдшие доз и графика введения⁵⁹ является обязательным. Нерегулярное введение биологических препаратов повышает риск аллергических реакций и неэффективности лечения.

Терапия ИНФ проводится в стартовой дозе 5 мг/кг и включает индукционный курс из трех инфузий по схеме «0-2-6», т.е. с вторым введением  препарата через 2 недели и третьим введением - через 6 недель после первой инфузий. Инфузий в рамках дальнейшей поддерживающей терапии проводятся каждые 8 недель. У некоторых пациентов можно поребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг и сокращение срока введения до 6 недель для достижения эффекта.

Индукционный курс АДА  включает подкожные введения в дозе 160 мг, а затем в дозе 80 мг через 2 недели. Дальнейшие введения (в рамках поддерживающей терапии) - выполняются с 4 недели от начала лечения по 40 мг подкожно каждые 2 недели.

Биологическую (антицитокиновую) терапию для большей эффективности необходимо сочетать с иммуносупрессивной (АЗА) терапией. Проведение хирургического вмешательства на фоне терапии иммуносупрессорами и биологическими препаратами, как правило, не требует изменения противорецидивной терапии.

Профилактика оппортунистических инфекций у пациентов с БК, получающих иммуносупрессивную терапию

К факторам риска развития оппортунистических инфекций относятся:

•       Прием лекарственных средств: АЗА, внутривенная гормональная терапия 2 мг/кг или перорально более 20 мг в день в течение более 2 недель, биологическая терапия;

•       Возраст старше 50 лет;

•       Сопутствующие заболевания: хронические заболевания легких, алкоголизм, органические заболевания головного мозга, сахарный диабет.

Указанные пациенты подлежат обязательной вакцинопрофилактике. Необходимым минимумом вакцинопрофилактики является:

•       Рекомбинантная вакцина против HBV;

•       Поливалентная инактивированная пневмококковая вакцина;

•       Трехвалентная инактивированная вакцина против вируса гриппа.

Для женщин до 26 лет, при отсутствии вируса на момент скрининга рекомендуется вакцинация от вируса папилломы человека.

 

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хирургическое лечение БК тонкой кишки

и илеоцекальной зоны

При  терминальном илеите  более чем у трети пациентов (30-39,6%)  формируется стриктура подвздошной кишки с  последующим развитием  стеноза   и явлениями  нарушения  кишечной проходимости.  При возникновении  стриктуры  подвздошной кишки или илеоцекального клапана уже после первого курса консервативного лечения показано оперативное вмешательство. Повторный курс консервативной (гормональной) терапии не эффективен.  Операцией выбора у такого рода пациентов  является резекция  илеоцекального отдела с формированием илеоасцендоанастомоза. Расширение объема вмешательства до правосторонней гемиколэктомии  нецелесообразно, поскольку  частота  рецидива  заболевания  не зависит от объема удаления непораженных отделов кишечника.

  Альтернативой резекционным вмешательствам является  стриктуропластика, которая позволяет избежать обширных резекций тонкой кишки.  Выполнение этой операции возможно при длине охваченного стенозом  участка  не более 10см, т.е. при наличии непротяженных стриктур тощей или подвздошной кишки,  включая стриктуры анастомоза  после предшествующей резекции.

Проведение  оперативного вмешательства на тонкой кишке и в илеоцекальной  зоне предпочтительно лапароскопическим способом.  При создании  кишечного соустья следует учесть , что  аппаратный  анастомоз по типу «бок-в- бок»  уменьшает риск его несостоятельности и последующего развития стриктуры. Одномоментное формирование одного или  двух анастомозов  не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и частоты рецидива болезни. 

  У значительной части пациентов (23-48%)  высокая активность болезни Крона в форме терминального илеита  сопровождается образованием инфильтрата или абсцесса брюшной полости с возникновением наружных  или внутренних  кишечных  свищей. Такого рода осложнения требуют  активного назначения антибиотиков, а также дренирования абсцесса или резекции пораженного участка кишки.

 Наличие  инфильтрата и абсцесса являются противопоказанием для выполнения операции лапароскопическим способом.  Дренирование абсцесса может осуществляться вскрытием  его хирургическим путем или путем чрескожного дренирования. Дренирование абсцесса  под контролем ультразвукового исследования  следует проводить  в специализированных центрах и при наличии квалифицированных специалистов. Важно, что этот вариант вмешательства  может применяться  только при отсутствии стриктуры. Наличие стриктуры требует  хирургического пособия -  резекции  пораженного участка кишечника. 

Хирургическое лечение БК

толстой кишки

   По данным литературы,  примерно у трети пациентов  отмечается ограниченное  (сегментарное) поражение толстой кишки. В такой ситуации  можно выполнить  резекцию пораженного сегмента ободочной кишки с формированием кишечного анастомоза в пределах здоровых тканей.

При поражении  слепой и восходящей ободочной кишок граница резекции должна локализоваться на уровне  сохраненного кровотока по средним  ободочным сосудам.

   При  распространении необратимых патологических изменений на  восходящую и поперечную ободочную кишку оперативное вмешательство должно предусматривать  стандартную правостороннюю, а в ряде ситуаций расширенную правостороннюю гемиколэктомию

Левостороннее поражение ободочной кишки требует левосторонней резекции  с формированием колоректального анастомоза. При  вовлечении в воспалительный процесс поперечной ободочной кишки объем операции следует расширить до субтотальной резекции с формированием асцендоректального анастомоза.

    Протяженное поражение толстой кишки с тяжелыми  клиническими проявления болезни Крона  вынуждают расширить объем операции до субтотальной резекции ободочной кишки с формированием одноствольной илеостомы.  Дистальную часть толстой кишки  (нижнюю треть сигмовидной и прямую кишку) можно сохранить - при условии отсутствия в них выраженного воспаления  - и сформировать одноствольную  сигмостому либо погрузить ушитый  конец  прямой кишки под тазовую брюшину.

 У пациентов с выраженной активностью воспаления в прямой кишке и тяжелыми перианальными проявлениями,  препятствующими  восстановлению  анальной дефекации,  показана колэктомия с брюшно-анальной резекцией прямой кишки и одноствольная илеостомия.При этом расширять объем операции до экстирпации прямой кишки  нецелесообразно в связи со значительно большей операционной травмой и крайне низкими репарационными  возможностями пациентов.

Промежностные  раны, образующиеся после удаления анального сфинктера и  мышц поднимателей заднего проходадлительно заживают,инвалидизируют больных и существенно  ограничивают их социальную активность.

    Определенное  место в арсенале различных видов   хирургических вмешательств занимают восстановительные и реконструктивно- восстановительные операции:   колэктомия с илеоректальным  анастомозом и  колэктомия с илеоанальным резервуарным анастомозом (ИАРА). Эти операции показаны у пациентов  с невыраженными клиническими проявлениями болезни на фоне  тотального колита, но  при  минимальной активности  воспалительного процесса в прямой кишке, удовлетворительной функции анального жома и  отсутствии перианальных поражений.

Положительные стороны этих операций-отсутствие  илеостомы и достаточно высокая степень медико-социальной  реабилитации  особенно молодых пациентов, на протяжении   10 и более лет. Однако технические трудности,  сопровождающие реконструктивно-восстановительные пособия,  высокий риск послеоперационных осложнений,  рецидива болезни,  развития перианальных поражений,  в том числе и самого резервуара  (резервуит) существенно ограничивает показания к применению такого рода  вмешательств.

     У части пациентов с болезнью Крона, несмотря на абсолютные показания к хирургическому лечению, само оперативное вмешательство представляет собой высокую степень операционно –анестезиологического риска. Речь идет о лицах с осложненным течением болезни, выраженными  клиническими проявлениями,  крайней степенью истощения на  фоне глубоких метаболических расстройств  или о беременных женщинах. В подобных ситуацияхследует признать обоснованной  операцию  «отключения кишечного транзита» по толстой кишке, которая  предусматривает формирование двуствольной илео- или колостомы.  Эта операция является временной, вынужденной мерой, после  чего  вырабатывается адекватная лечебная тактика в соответствии с состоянием пациента , с учетом клинического течения болезни,  степени и распространенности   патологических изменений толстой кишки.

  Хирургические пособия, предусматривающие эндоскопическую дилятацию непротяженной стриктуры толстой кишки или операцию – стриктуро- пластику,  в связи с высоким риском рецидива болезни мы считаем неоправданными.

 Весь арсенал  оперативных вмешательств,  которые  используются при хирургическом лечении болезни Крона, можно  применять с использованием лапароскопических технологий. 

Хирургическое лечение  БК  верхних отделов  ЖКТ

Поражение воспалительным процессом  тощей кишки при болезни Крона часто сопровождается образованием множественных стриктур и кишечных свищей. Вовлечение в патологический процесс верхних отделов ЖКТ свидетельствует о   неблагоприятном  течении болезни   и негативном прогнозе  развития  заболевания. Возможности хирургического лечения  таких форм  болезни достаточно широки и варьируют от формирования обходного анастомоза  до  стриктуропластики и резекции пораженного участка тощей кишки. 

Показания к операции, предусматривающей  создание обходного кишечного соустья, в настоящее время резко ограничены. Это связано прежде всего с неустраненным   патологическим  процессом  в тонкой кишке, а также  высоким риском развития синдрома избыточного  бактериального роста  в   отключенной части кишечника и малигнизации.

   Резекция пораженной части тонкой кишки приводит к  возникновению более или менее выраженного синдрома  «короткой тонкой кишки».  Поэтому операцией выбора при множественных непротяженных стриктурах должна быть   стриктуропластика.

При наличии стриктуры  гастродуоденальной зоны стриктуропластика может оказаться эффективной.  Хотя стриктуры этой локализации (как правило 12-перстной кишки) поддаются балонной дилятации.

Хирургическое лечение БК  с  перианальными

поражениями

По данным литературы,  у 26-54%  пациентов  болезнь Крона сопровождается поражением  прямой кишки и перианальной области. Такого рода изменения  чаще всего  развиваются при заболевании,  проявляющимся   в форме колита.

При определении степени и характера патологических изменений в области промежности  приоритетной задачей хирурга является  выявление острого гнойного процесса в параректальной клетчатке, требующего экстренного оперативного вмешательства – вскрытия и дренирования гнойника.

   Другие осложнения,  развившиеся в перианальной области требуют индивидуального подхода.

 При анальной трещине хирургическое вмешательство  не рекомендуется. Показана  консервативная терапия с назначением иммуносупрессоров (азатиаприн,  6-меркаптопурин, метотрексат) или биологических препаратов (инфликсимаб, адалимумаб) в стандартных дозах.   В соответствии с клиническими рекомендациями перианальные поражения в ряде ситуаций требуют  назначения метронидазола  0,75г/сут или ципрофлоксацина 1 г/сут длительно (до 6месяцев или до появления побочных эффектов).

 Свищи прямой кишки 1 степени сложной  без выраженных клинических  симптомов также не требуют хирургического вмешательства. Показана также консервативная терапия и динамическое наблюдение. Появление клинических симптомов (боли, подъем температуры, гнойные выделения из свища) требует адекватного дренирования при помощи  латексных дренажей –сетонов, либо фистулотомии.  Показанием к установке сетонов является вовлечение в патологический процесс анального жома.

Пластические операции – ликвидация внутреннего отверстия свища путем низведения слизисто-мышечного лоскута прямой кишки, либо пломбировка свищевого хода -  имеют ограниченные показания и возможны только при отсутствии воспалительного процесса в прямой кишке.

     Лечение  сложных свищей предусматривает  установку сетонов и  дренирование  гнойных затеков в комбинации с  медикаментозной терапией.

  При  частом рецидивирующем характере   воспаления в перианальной области с развитием множественных гнойных  затеков   показано  отключение пассажа кишечного содержимого по толстой кишке с формированием двуствольной илеостомы.

    Лечение ректовагинальных свищей в большинстве наблюдений требует хирургического вмешательства.   Оперативное вмешательство, которое  заключается в ликвидации внутреннего отверстия свища и пластике ректовагинальной перегородки  (сфинтеролеваторопластика), нередко требует формирования превентивной илеостомы.

  У больных с  низкими ректо-вестибулярными свищами возможно проведение только консервативной терапии.

   Развитие стриктуры нижне-ампулярного отдела  прямой кишки или протяженного стеноза анального канала являются прогностически неблагоприятными факторами в течении болезни и требуют хирургического лечения. В зависимости от степени патологических изменений  операция предусматривает  брюшно-анальную резекцию прямой кишки, а в случае поражения анального жома - брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки.

 В ряде наблюдений при отсутствии активного  воспаления  в прямой кишке и непротяженной стриктуре, возможно бужирование стриктуры в комбинации с консервативными мероприятиями.

Таким образом, cовременный подход к хирургическому лечению пациентов с  болезнью Крона предусматривает проведение ограниченных резекций,  особенно при болезни Крона в форме  терминального илеита и при илеоколите. Вместе с тем,  при протяженном  поражении тонкой кишки, высокой активности воспалительного процесса,  развитии перианальных поражений (колит, илеоколит)неизбежно выполнение обширных  резекций тонкой кишки, колэктомии, а иногда и колпроктэктомии с формированием постоянной илеостомы.  Восстановительные и реконструктивно-восстановительные операции при болезни Крона в форме колита или илеоколита  возможны лишь в редких наблюдениях, когда активность воспаления минимальная, клинические проявления заболевания не выражены,  а  прямая кишка и анальный жомне вовлечены в патологический процесс

Противорецидивная терапия БК после хирургического  лечения

Даже при полном удалении всех макроскопически измененных отделов кишечника, хирургическое вмешательство не приводит к полному исцелению! в течение 5 лет клинически значимый рецидив отмечается у 28-45% пациентов, а в течение 10 лет - у 36-61%, что диктует необходимость продолжения противорецидивной терапии после операции по поводу БК.

К факторам, достоверно повышающим риск послеоперационного рецидива, относятся: курение, две и более резекции кишки в анамнезе, протяженные резекции тонкой кишки в анамнезе (>50 см), перианальные поражения, пенетрирующий фенотип.

В зависимости от сочетания факторов риска, а также от эффективности ранее проводившейся противорецидивной терапии пациенты после операции должны быть стратифицированы на группы с различным риском послеоперационного рецидива. В группе низкого риска рецидива БК целесообразно назначение месалазина (4 г) или сульфасалазина (4 г). Пациенты из группы промежуточного риска являются кандидатами на°проведение терапии азатиоприном (2,5 мг/кг/сут) или 6-меркаптопурином (1,5 мг/кг/сут). Пациентам с высоким риском рецидива целесообразно еще до проведения контрольного эндоскопического исследования начать курс биологической терапии анти-ФНО-препаратами (ИНФ, адалимумаб, цертолизумабпегол).

Противорецидивную терапию рекомендуется начинать через 2 недели после оперативного вмешательства. Спустя 6-12 месяцев всем оперированным пациентам с БК показано проведение контрольного обследования, в первую очередь, эндоскопического. В таблице 7 приведена шкала Rutgeerts эндоскопической активности БК в зоне  анастомоза.

Таблица 7. Шкала эндоскопической активности послеоперационного рецидива БК по Rutgeerts

Оценка	Характеристика  слизистой оболочки в зоне анастомоза
i0	Нет признаков воспаления
Il	<5 афтозных язв                               ^ ^
i2	>5 афтозных язв с нормальной слизистой оболочкой между ними или протяженные участки здоровой слизистой оболочки между более выраженными изъязвлениями или поражения, ограниченные подвздошно-толстокишечным анастомозом.
i3	Диффузный афтозный илеит с диффузно воспаленной слизистой оболочкой
i4	Диффузное воспаление с крупными язвами, «булыжной мостовой» и/или сужением просвета.

 

Контроль за активностью болезни должен проводиться также с помощью неинвазивных маркеров воспаления – СРБ и ФКП, а также МСКТ , позволяющего оценить структуру всей стенки кишки в зоне анастомоза. Противорецидивная терапия должна продолжаться даже при отсутствии признаков воспаления. Наличие  выраженных воспалительных изменений (i2-i4) должно служить показанием к активизации терапии: подключению иммуносупрессоров у пациентов, ранее их не получавших или к проведению биологической терапии АДА или ИНФ у пациентов, находящихся _сна поддерживающей терапии АЗА/6-МП.

В дальнейшем, вне зависимости от характера течения заболевания и клинической манифестации БК, следует не реже раза в 1-3 года выполнять контрольное эндоскопическое исследование. Алгоритм  противорецидивного лечения БК после хирургического лечения  показан на рис. 10.

 

 

 

 

Низкий риск	Средний риск	Высокий риск
Месалазин или воздержаться от терапии	АЗА или 6-МП  в сочетании с метронидазолом	ИНФ / АДА
Контрольное эндоскопическое исследование через 6-12 месяцев
Нет рецидива	Нет рецидива	Нет рецидива
-КФС через 1-3 года	-КФС через 1-3 года	- КФС через 1-3 года
Рецидив -	Рецидив -	Рецидив -
-АЗА/6-МП или ИНФ/АДА	-АЗА/6-МП или ИНФ/АДА	-смена биологического препарата или оптимизация дозы  ИНФ /АДА

 

Рис.10. Алгоритм  противорецидивного лечения БК после хирургического лечения

Прогноз

БК характеризуется прогрессирующим поражением кишечника. На момент установления диагноза осложнения (стриктуры, свищи) обнаруживаются лишь у 10-20% больных, в то время как в течение 10 лет подобные осложнения развиваются у >90% пациентов. В течение 10 лет хирургическое вмешательство в связи с осложнениями и/или неэффективностью консервативной терапии выполняется у половины пациентов с БК, а у 35-60% в течение 10 лет после операции развивается рецидив заболевания. Гормональная зависимость при БК в течение 10 лет хотя бы раз констатируется у 30% больных.

Прогностически неблагоприятными факторами при БК являются курение, дебют заболевания в детском возрасте, перианальные поражения, пенетрирующий фенотип заболевания и распространенное поражение тонкой кишки.

Комментарии терапевта

БК – сложное хроническое аутоиммунное заболевание, далеко не всегда имеющее четко очерченную картину. В мире, включая высокоразвитые страны, отмечается высокий процент поздней диагностики заболевания, нередко на этапе осложнений. При этом, как и во многих других случаях, прогноз заболевания тем более благоприятен, чем ранее начато лечение. Поэтому, в случаях любых подозрений на БК (рецидивирующие боли в животе, особенно в правой подвздошной области, сочетающиеся с повышением температуры тела, диареей,  особенно  с примесью крови, а также рецидивирующие трещины прямой кишки или аутоиммунные поражения глаз, кожи, суставов) необходимо проводить диагностические мероприятия, позволяющие снять или подтвердить этот диагноз. Алгоритм обследования  показан на рис. 1 и основывается на поиске характерных для БК воспалительных изменений  в  любом отделе ЖКТ.  Он сводится: а) к  последовательной эндоскопической визуализации прямой и ободочной кишки, подвздошной, особенно дистальной ее части, тощей кишки и гастродуоденальной зоны; б) к  рентгенологическому (предпочтительнее МСКТ или МРТ энтерографии) поиску патологически измененных участков в виде стриктур, утолщений стенки, свищей и т.д.). В качестве скрининга воспалительного процесса в ЖКТ следует использовать тест на ФКП. 

Лечение зависит от степени тяжести атаки БК, локализации воспаления и  системных (аутоиммунных) проявлений. Противовоспалительная терапия должна начинаться с применения системных или топических ГКС. Дальнейшая тактика строится на подключении азатиоприна или других  иммуносупрессоов с целью предупреждения иммунозависимости и иммунорефрактерности. При отсутствии эффекта должны быть назначены ГИБП: антитела к α-ФНО или  МСК с учетом  возможных противопоказаний.  Лечение целесообразно проводить в специализированных гастроэнтерологических отделениях.

Хирургические вмешательства применяются при возникновении осложнений – абсцессов, кишечных стриктур или свищей. Следует помнить, что оперативные вмешательства не являются излечивающими. Они позволяют лишь устранить осложнения. Как правило они носят резекционный характер, поэтому должны применяться только по строгим показаниям. Множественные повторные операции приводят к существенному укорочению кишечной трубки со всеми вытекающими последствиями в виде синдрома нарушенного всасывания и т.д.

Комментарии хирурга

В повседневной практике хирурги встречаются с БК чаще на стадии возникновения осложнений, либо при гипердиагностике острых заболеваний органов брюшной полости (острый аппендицит и т.д.)

Общие рекомендации могут выглядеть следующим образом:

настороженность в отношении наличия БК (перианальные свищи, абсцессы) Такие больные нуждаются в безотлагательном дообследовании и проведения системного лечения

Нетипичное стертая клиника острого аппендицита должна настораживать в отношении БК При невозможности исключить острую хирургическую патологию целесообразна лапароскопия.

При развитии клиники острой кишечной непроходимости следует избегать обширных резекций кишки, помня о возможной необходимости в дальнейшем повторных вмешательств.

При получении морфологического подтверждения БК после операции больной должен быть безотлагательно направлен в спеациализированное учреждение

---